يُنشّط مُحاكي IL-21 خلايا CD4 التائية للحفاظ على المناعة المضادة للأورام، محوّلاً المكاسب العابرة لمثبطات KRAS إلى حالات هدأة مستدامة في نماذج ما قبل السريرية.
حدّد باحثون في كلية الطب بجامعة هارفارد طريقةً لتحويل الفوائد العابرة لمثبطات KRAS في سرطان البنكرياس إلى حالات هدأة مستدامة، وذلك من خلال استنهاض مناعة خلايا CD4 التائية عبر استراتيجية تعتمد على مُحاكي IL-21. ونُشرت هذه النتائج يوم الأربعاء في مجلة Cell، وتتناول أحد أبرز التحديات في علاج سرطان قنوات البنكرياس الغدي: إذ يُعاني المرضى الذين يستجيبون في البداية للأدوية المستهدفة لـ KRAS من انتكاس شبه حتمي.
نهج جديد لمواجهة سرطان عنيد
طالما أعاق سرطان البنكرياس القنوي (PDAC) مسيرةَ العلاج المناعي، وعلى الرغم من أن موجة مثبطات KRAS الأخيرة أحدثت تراجعاً ملحوظاً في الأورام، فإن المقاومة لا تزال السيناريو الغالب. أقرّت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الشهر الماضي عقارَ دارأكسونراسيب المُطوَّر من شركة Revolution Medicines، وذلك إثر تجربة سريرية من المرحلة الثالثة أثبتت أنه ضاعف متوسط البقاء إلى 13.2 شهراً مقارنةً بـ6.7 أشهر مع العلاج الكيميائي. غير أن معظم المرضى يُصابون في نهاية المطاف بتطوّر المرض رغم هذه المكاسب.
سعى الفريق البحثي بقيادة جامعة هارفارد إلى تثبيت هذه الاستجابات الأولية. وقد نشرت الدراسة في مجلة Cell، وتكشف أن محاكياً لـIL-21 — وهو جزيء يُقلّد بروتين الإشارات المناعية إنترلوكين-21 — قادرٌ على تنشيط خلايا T من النوع CD4 للحفاظ على المناعة المضادة للأورام بعد أن تُعيد مثبطات KRAS تشكيل البيئة المحيطة بالورم. ولا تُعبّر خلايا سرطان البنكرياس ذاتها عن مستقبل IL-21، مما يعني أن المحاكي يعمل عبر تعزيز الخلايا المناعية بدلاً من استهداف الورم مباشرة.
البناء على أرضية متحولة
تأتي هذه النتائج في خضم موجة من التفاؤل المتنامي حول سرطان البنكرياس المدفوع بطفرة KRAS. في وقت سابق من هذا العام، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تصنيف “العلاج ال돌파breakthrough” لدواء أولوموراسيب من شركة لعلاج سرطان البنكرياس المتقدم المحمل بطفرة KRAS G12C لدى المرضى الذين سبق لهم تلقي العلاج. كما أثبت لقاح KRAS الطافر مقترنًا بحصار مزدوج لنقاط التفتيش المناعي قدرته على تحفيز المناعة النوعية للورم لدى 83% من مرضى سرطان البنكرياس القنوي الغدي (PDAC) الذين خضعوا للاستئصال الجراحي، وذلك في دراسة منفصلة.
وكانت أبحاث ما قبل السريرية الصادرة عن مركز MD Anderson للسرطان قد أظهرت مسبقًا أن الجمع بين مثبطات KRAS ومثبطات نقاط التفتيش المناعي قادر على القضاء على أورام البنكرياس المتقدمة الحاملة لطفرة KRAS في نماذج حيوانية، مما أفضى إلى إطلاق تجربة سريرية من المرحلة الأولى. وتُضيف الورقة البحثية الجديدة المنشورة في مجلة Cell آليةً متميزة إلى هذا الترسانة المتنامية من استراتيجيات العلاج المركّب، تتمثل في تنشيط خلايا T المساعدة CD4 عبر إشارات IL-21.
ما الذي ينتظرنا في المستقبل
صرّح برايان وولبين، الذي قاد تجربة داراكسونراسيب في معهد دانا-فاربر للسرطان، الأسبوع الماضي بأن العلاج الموجّه نحو KRAS يمتلك القدرة على “تحويل مسار علاج سرطان البنكرياس خلال عقد من الزمن”. وقد يُسهم نهج محاكاة IL-21 في تسريع هذا الجدول الزمني إذا أثبت فاعليته في الانتقال من النماذج قبل السريرية إلى المرضى، مما يُتيح تحقيق استجابات علاجية مستدامة بدلاً من الانتكاسات المؤقتة لمرض يودي بحياة ما يقرب من 57,000 أمريكي كل عام.
